為開展敵后抗日戰爭，根據中共中央軍委指示，1938年5月新四軍第一、二支隊從皖南出發，開赴蘇南敵后，創建了以茅山為中心的蘇南抗日民主根據地；遵照“向南鞏固、向東作戰、向北發展”的方針，葉挺等于1939年5月渡江北上，5月7日在安徽東湯池建立了新四軍江北指揮部，陳毅于11月17日在江蘇溧陽水西村建立了新四軍江南指揮部。
1939年冬，劉少奇由徐海東等陪同，率領中共中央中原局到達皖東新四軍江北指揮部，分析對敵斗爭形勢后，提出向東發展開辟蘇北戰略任務。建議得到中共中央采納，決定抽調八路軍主力2萬余人南下，蘇南新四軍主力北渡，共同完成開辟蘇北的任務。
1940年5月，已在蘇中地區打開統戰工作局面的陳毅為堅決執行黨中央“五四”指示精神，遂調集江南指揮部主力，渡江北上蘇中地區，開創抗日根據地。進軍途中遭到蘇南頑軍和蘇北頑軍的堵擊，而頑軍又與日軍暗中勾結，謀求共同防共反共。因此，堅決反擊頑軍挑起的武裝“摩擦”，已成為向蘇北發展的緊迫任務，蘇中黃橋戰役，即是在此情況下所發生的、以黃橋為中心的一系列戰斗所組成的自衛反擊戰。
郭村戰斗。正當新四軍江南主力渡江北上時，盤踞在蘇中泰州地區的國民黨魯蘇皖邊區游擊軍李明揚、李長江部，在國民黨江蘇省主席兼魯蘇戰區副總司令韓德勤的挑撥、拉攏與威脅下，由中立轉向反共。5月中旬，新四軍挺進縱隊在西援半塔集戰斗后，返回泰州西北30里的郭村休整。這時韓德勤借口挺進縱隊侵占“二李”防地，煽動“二李”出兵圍攻。李長江遂調集13個團兵力，于6月28日向郭村發起進攻。挺進縱隊奮起自衛，堅守待援。29日，蘇皖支隊星夜馳援，配合挺進縱隊，連續組織反擊。在李部魯蘇皖邊游擊軍中任職的共產黨員陳玉生、王澄，率部陣前起義，乘勢內外夾擊，李軍潰敗。7月4日，挺進縱隊一舉攻下泰州以西的塘頭，先頭部隊逼近泰州城下。此時，陳毅令挺進縱隊停止進攻，根據“擊敵（日軍）、聯李（李明揚）、孤韓（韓德勤）”的斗爭策略，派新四軍戰地服務團團長朱克靖到泰州同“二李”談判，并親自打電話給李明揚，重申團結抗日主張，同時主動歸還繳獲的武器，釋放全部被俘人員。并提出，如果李部不阻礙新四軍東進黃橋地區，還可將郭村、塘頭、江都、宜陵等防地讓給李部。“二李”在兵敗城危和新四軍抗日誠意之下，接受條件，表示愿守中立。郭村戰斗勝利，為新四軍東進黃橋，打開蘇中敵后抗戰局面創造了有利條件。
7月中旬，新四軍江南指揮部遵照中央指示改稱蘇北指揮部，陳毅、粟裕分任正副指揮。并將蘇北新四軍所屬部隊，合編成立第一、第二、第三共3個縱隊、9個團，約7000余人。7月25日，蘇北指揮部率所屬部隊由郭村、塘頭東進，直下黃橋。經歷營溪戰斗，姜堰戰斗，打敗了頑軍的圍攻，占領了黃橋及周圍地區。此后，蘇北指揮部一方面向靖江方向發展，進行反“掃蕩”作戰，一方面大力開展以黃橋為中心的抗日民主根據地的各項建設工作。
黃橋決戰。韓德勤為稱霸蘇北，不抗日又不讓新四軍開赴敵后抗日。自恃兵多糧足，決心傾其主力，與進軍黃橋的新四軍決戰。為此，決定以其嫡系第八十九軍和獨立第六旅約1.5萬人為中路軍，分別經營溪、古溪和祖師廟，從東面、北面主攻黃橋；以保安第一、第五、第六、第九、第十旅約7000余人組成左路軍，以魯蘇皖邊游擊軍及稅警總團等部約1.2萬人組成右路軍，分別掩護中路軍兩翼，并從西面、東面助攻黃橋。
在黃橋的新四軍僅有7000人，其中戰斗部隊5000余人，與頑軍數量懸殊很大，陳毅、粟裕決定在戰役指導上采取后發制人的方針，殲頑軍主力于黃橋地區，以第三縱隊堅守黃橋，以第一、第二縱隊隱蔽集結，待機出擊，殲滅來犯韓軍于運動之中。
10月1日，頑軍齊頭并進，新四軍以一小部兵力正面阻擊，節節抵抗，誘敵深入，掩護主力適時集結和展開。戰至4日，頑軍獨六旅被分割包圍，經3小時激戰，全殲該旅。5日，頑軍第八十九軍被分割包圍于黃橋東北地區。戰至6日晨，韓軍第八十九軍軍部及三四九旅大部被殲，軍長李守維倉皇逃竄，溺水斃命。在此期間，增援的頑軍預備隊在營溪遭第二縱隊一部兵力阻擊，被殲大半，殘部向海安退卻。各保安旅也向海安方向紛紛潰逃，新四軍乘勝追擊，至7日晚攻占海安，韓德勤率殘部千余人向興化潰逃。當新四軍與韓德勤主力在黃橋激戰時，李明揚、李長江、陳泰運等部，見韓德勤失利而不敢妄動，使韓主力左右失去掩護，以至迅速被殲。此戰役，新四軍共殲韓軍第八十九軍軍長李守維以下1.1萬余人，其中生俘三十三師師長孫啟仁等軍官以下3600余人；新四軍也傷亡900余人。黃橋反頑作戰勝利，奠定了以黃橋為中心的蘇中抗日民主根據地的基礎，對開辟蘇北，發展和堅持華中敵后抗戰具有重要意義。
10月10日，北上追殲韓軍的新四軍第二縱隊與南下增援黃橋的八路軍第五縱隊先頭部隊，在東臺縣白駒（今屬大豐市）獅子口會師。11月17日，在海安成立華中新四軍、八路軍總指揮部，統一指揮所有隴海路以南的新四軍、八路軍部隊。
新四軍7月下旬進軍黃橋后，首先成立黃橋軍民辦事處，負責辦理地方行政和戰勤工作。8月下旬，成立通如靖泰臨時行政委員會。11月15日，召開14個縣380名代表參加的臨時參議會，成立蘇北臨時行政委員會，選舉管文蔚為主任，通過團結抗戰施政綱領。1941年1月，蘇中抗日部隊編為新四軍第一師，3月，蘇中區黨委成立，蘇北臨時行政委員會改稱蘇中行政委員會。不久，蘇中軍區成立，1942年5月，蘇中行政公署成立，管文蔚仍任主任，至此，西迄京杭大運河，東瀕黃海，南濱長江，北抵鹽淮的蘇中抗日民主根據地，設有4個專員公署，14個縣級政權，面積2.3萬平方公里，人口825萬。
1941年1月，日偽軍以3000余人攻占黃橋，并對黃橋以南地區進行大“掃蕩”。2月15日，李長江率部7000余人在泰州公開投敵。當天，陳毅、劉少奇即下達《討伐李長江命令》，20日凌晨，新四軍一師攻克泰州城，俘李部官兵5000余人，李率殘部潰逃。21日，一師按原定指令撤離泰州，轉入農村進行反“掃蕩”斗爭。此后，4月、8月、12月先后取得反“掃蕩”勝利。
1942年和1943年，日軍為鞏固長江下游的統治和掠奪更多資源，對蘇中抗日根據地的進攻更加頻繁，千人以上大“掃蕩”平均每月2次，500人以下中小“掃蕩”平均每月5次。
1943年4月10日起，日軍先后對蘇中四分區進行空前殘酷的“第一期清鄉”、“延期清鄉”和“高度清鄉”，蘇中四分區軍民在蘇中第四軍分區、蘇中四地委及行署領導下，積極展開反“清鄉”斗爭，到1944年10月，經過一年零七個月的艱苦斗爭，取得反“清鄉”斗爭的決定性勝利。
1944年1月5日，駐如（皋）黃（橋）路的偽軍第三十四師參謀長兼一三五團團長、中共秘密黨員施亞夫，率一個營在如皋加力起義，編入新四軍蘇北人民抗日自衛軍通如縱隊，施任司令員。2月，蘇中偽軍起義、投誠者3000余人。3月5日、6日，一師發動車橋戰役，殲日、偽軍近千人，逼退曹甸、涇口等地之敵，使蘇中、蘇北、蘇南、淮北四塊根據地聯成一片。
1945年元旦，華中局提出日本帝國主義敗局已定，今后主要任務是擴大和建設根據地，蘇中根據地黨政軍民堅決貫徹這一指示，繼續掃除殘敵。2月22日新四軍主力破冰攻占日、偽軍“水上堅城”沙溝、崔垛兩據點。4月28日，第一軍分區在高郵的三垛至河口間的北澄子河兩側伏擊，全殲調防日軍兩個中隊及偽軍第五集團軍獨立團1000余人。
日本投降后，駐蘇中的偽第二方面軍搖身一變，成了國民黨軍新編第二路軍，孫良誠、陳泰運分任正副司令，固守防地，拒絕向新四軍及其他抗日武裝投降。蘇中軍區忍無可忍，向拒降的敵人發動攻勢。1945年8月19日，收復揚中，23日攻克寶應，26日攻克靖江，29日攻克啟東匯龍鎮和海門茅家鎮，9月1日攻克興化，19日攻克東臺，12月25日收復高郵。至此，蘇中地區除南通、揚州、泰州等城市被國民黨搶占外，其余均獲解放。