皖南事變發生以后，由于中國共產黨實行軍事上積極自衛、政治上全面反擊的正確方針和斗爭策略，使國民黨頑固派的反共活動有所收斂，國共兩黨關系趨向緩和。但是，國民黨頑固派消滅共產黨的企圖絲毫沒有改變。為了實現其驅逐新四軍至黃河以北地區和重新控制華中敵后的目的，蔣介石采取以第三、第五戰區為后方基地，以韓德勤作內應的方針，不斷派遣軍隊向華中各抗日根據地發起進攻，從而使1941年至1943年摩擦與反摩擦斗爭呈現空前激烈的態勢。江蘇抗日軍民遵照黨中央的指示和各地的實際情況，對頑固派的進攻進行了有理、有利、有節的斗爭。
程道口戰役是新四軍在淮北程道口反擊國民黨頑固派軍隊進攻的重要戰役。1941年8月，趁日偽軍向新四軍“掃蕩”之際，國民黨江蘇省政府主席韓德勤調集保安第三縱隊，先后侵占了江蘇省泗陽縣西北的程道口、史集、仰化集一帶．并在程道口建筑了堅固工事；國民黨第一一七師第三四九旅第六九七、第六九八兩個團，侵占了淮陰、漣水的新渡口、張官蕩、大興莊一帶，企圖以程道口為中心，控制運河兩岸，構成一道橫貫淮北、淮海抗日根據地的東西走廊，繼續向根據地中心區推進，并接應第三十一集團軍湯恩伯部東進蘇北制造摩擦。新四軍決心爭取戰略先著，恢復運河兩岸，粉碎國民黨軍東進反共的企圖。在陳毅親自指揮下，軍部抽調第二師、第三師、第四師各一部和獨立旅共7個團．于10月14日完成了對程道口的包圍。15日至18日，攻克史集、張莊、大興莊等外圍據點。20日下午5時開始總攻，各部密切配合，至21日下午8時半攻克程道口。
戰后，新四軍參戰部隊乘勝擴大戰果，橫掃運河沿線及淮海、邳睢銅等地的反共頑固勢力。十旅二十九團北進東灌沭地區，在地方武裝配合下打擊頑軍徐繼泰部，迫使其停止對淮海根據地中心區的進犯。蘇北抗日軍民進一步掌握了反頑斗爭的主動權。