為了有效地保存自己，1942年12月25日，饒漱石、陳毅率華中局機關和新四軍軍部離開蘇北鹽城西移，于次年1月10日進駐淮南新四軍第二師駐地、津浦路東的盱眙縣黃花塘，領導華中抗日斗爭，直接指導和幫助淮南各方面的工作。津浦路西地區，同時又是國民黨頑固派同新四軍爭奪最激烈的地區之一。1940年11月，新四軍江北游擊縱隊取得了定遠界牌集反擊戰的勝利，皖南事變后，李品仙經常派部隊進攻新四軍，侵占路西根據地。為了保衛華中抗日根據地的西大門，淮南軍民對國民黨頑固派制造的摩擦進行了有力的回擊。1941年10月，頑軍為策應淮北湯恩伯部東犯蘇北，進犯路西。新四軍第二師被迫集中6個主力團和路西地方武裝進行自衛反擊，收復了被占地區，頓挫頑軍的氣焰。11月底，頑軍分路向定遠藕塘中心區和赫郎廟進攻，新四軍第十三團頑強阻擊，殲頑軍300余人。經過這兩次戰斗，初步穩定了路西地區的形勢。
1942年10月，頑軍乘新四軍精兵筒政，路西地區只有3個主力團之機，以6個團的優勢兵力長驅直入，占領路西中心區藕塘鎮。羅炳輝指揮3個團反擊，連續艱苦奮戰10天，打退了頑軍的進攻。為了抵抗頑軍進攻，路西新四軍主力和地方武裝，在邊緣各要點上修筑工事，沿鴉窩集、五尖山；赫郎廟、元守集、占雞崗一線，構筑了一條堅固的“羅炳輝防線”，這條防線對保衛路西起到了重要的作用。
1943年特別是下半年，淮南地區的反“掃蕩”反“蠶食”作戰，由游擊破襲戰，逐步轉入攻擊敵占據點，以縮小敵占區，擴大根據地的攻勢作戰。通過反“掃蕩”、反“蠶食”、反偽化斗爭，以及反摩擦的自衛反擊戰，淮南抗日根據地得到了進一步發展。到1943年底，淮南抗日根據地又有了恢復和發展，總面積達1.2萬余平方公里。當全國敵后解放區在不同程度縮小時，淮南率先向周邊伸展，成為擴大解放區的模范。